Con la llegada de Diego Alonso, llegaron también nuevas caras a la selección, como la de Facundo Pellistri, quien sería pieza clave en tres de las últimas cuatro fechas de eliminatorias, destacando en la victoria ante Venezuela, donde otorgó dos asistencias de gol. Para afrontar este nuevo campeonato mundial, Uruguay realizó una preparación que comenzó en noviembre de 2017, cuando se midió ante las selecciones de Polonia y Austria, empatando sin goles con el elenco polaco y perdiendo frente a los austriacos por 2 a 1. En marzo de 2018 sigue esta preparación con la disputa de la China Cup, donde enfrentó a la selección de República Checa donde ganó por 2 a 0, lo que le daría acceso a la final que disputó frente a Gales donde también consiguió la victoria, esta vez por 1 a 0. Por último, el 7 de junio de 2018, se enfrentó a Uzbekistán en un amistoso de preparación para dicho certamen que fue a su vez de despedida antes de marcharse a Rusia donde Uruguay ganó por 3-0. Uruguay comenzó su participación en la Copa del Mundo el 15 de junio, con una victoria agónica frente a la selección egipcia por 1 a 0 con gol de José María Giménez quien convirtió el gol de la victoria en el minuto 89 de juego.
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Fabián Coito fue el entrenador interino en ese período, dirigiendo un partido amistoso frente a México. Entretanto, había finalizado el contrato de Tabárez como entrenador de la selección luego del Mundial de Rusia. La camiseta alternativa roja fue adoptada formalmente en 1991. Anteriormente a 1991, en el mundial de 1970 en el partido contra Italia, se utilizó una camiseta alternativa color blanco. Durante esos años, Uruguay lució una camiseta roja como visitante. Se trata de una figura roja con una franja diagonal blanca. Su primer partido internacional oficial y uniforme sería el 20 de julio de 1902 frente a la selección argentina, donde usaría una camiseta celeste azulada con una bandera en el pecho y una franja blanca para diferenciarse del rival, además de los pantalones negros, y medias blancas. Por entonces, el River Plate F. C. de Montevideo, tras obtener por segunda vez el Campeonato Uruguayo de Fútbol, venció al equipo porteño Alumni, jugando con su uniforme alternativo de color celeste. Fue sede, entre otros torneos, de la Copa Mundial de Fútbol de 1930, el Campeonato Sudamericano 1942, el Campeonato Sudamericano 1956, el Campeonato Sudamericano 1967, la Copa de Oro de Campeones Mundiales en 1980 y la Copa América 1995, todos ganados por Uruguay.
Finalmente se enfrentó a la selección local que venía motivada por las victorias ante Arabia Saudita y Egipto (5 a 0 y 3 a 1 respectivamente), a pesar de esto, Uruguay logró vencer al anfitrión por 3 goles a 0, cerrando de esta forma su participación en fase de grupos y clasificando a octavos de final con la totalidad de los puntos ganados y con la valla invicta. Finalmente las eliminatorias comenzarían para Uruguay el 8 de octubre de 2020, cuando tuvo que enfrentarse a la selección chilena en Montevideo, venciendo 2 a 1, y a la selección de Ecuador como visitante, perdiendo 4 a 2. En la siguiente ventana de eliminatorias vencería a Colombia en Barranquilla y perdería ante Brasil en Montevideo. Cabe destacar que no pudo ser parte de la partida el defensa uruguayo José María Giménez quién se lesionó en el partido frente a la selección rusa. Este encuentro resultó con la derrota uruguaya por un marcador de 2 a 0, un gol del defensa Raphaël Varane y otro del delantero Antoine Griezmann con ayuda de un movimiento inesperado del balón que dejó sin reacción acertada a Fernando Muslera. La racha invicta finalizó con la derrota frente a Colombia el 7 de septiembre de 2012 en Barranquilla, Colombia, por las eliminatorias para la Copa Mundial 2014, con un marcador de 4-0 para la selección local.
La última derrota de Uruguay como local por Eliminatorias había sido ante Argentina 0-1 en el año 2009 (Clasificatorias a Sudáfrica 2010), ya que en la Eliminatoria anterior hacia Brasil 2014 no perdió ningún partido en casa. En marzo de 2020, el cuadro charrúa debía disputar los dos primeros partidos de las eliminatorias para la Copa Mundial de 2022, ante Chile en Montevideo y frente a Ecuador en Quito; sin embargo, la pandemia de COVID-19 originada a fines de 2019 provocó que tales partidos fueran definitivamente postergados. Este último representaba a una empresa que se había presentado a una licitación para instalar cámaras de identificación facial en algunos estadios de Montevideo. La empresa había perdido el concurso frente a otra, que luego se supo la había superado ampliamente en eficiencia en las pruebas realizadas a los dispositivos de seguridad que presentaban. Debido a la pandemia de COVID-19 la Copa América a disputarse en Argentina y Colombia, que estaba originalmente prevista para mediados de 2020, debió ser reprogramada para junio y julio de 2021, a disputarse en Brasil. Copa Mundial 1930 Uruguay Uruguay Uruguay 4-2 Argentina Primera final en la historia de la Copa Mundial de Fútbol.